2023年, 第10期　刊出日期：2023-10-31

  

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本刊特稿
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  构建医疗器械指导原则体系 筑牢注册技术审评科学基础

  高国彪; 仉琪; 张世庆; 姜雨萌

  中国食品药品监管. 2023, (10): 8-19. https://doi.org/10.3969/j.issn.1673-5390.2023.10.001

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  习近平总书记强调，生物医药产业是关系国计民生和国家安全的战略性新兴产业。要加强基础研究和科技创新能力建设，把生物医药产业发展的命脉牢牢掌握在我们自己手中。医疗器械产业作为生物医药产业的重要组成部分，医疗器械注册审查指导原则的科学性是其基础研究能力的重点体现之一，医疗器械上市前安全有效性评价的科学性是其科技创新能力的影响因素之一。本文从指导原则体系的规划、程序、分布、结构、管理等方面，对比分析中国、美国、欧盟、日本等指导原则现状，呈现我国指导原则体系建设的特点。按照国家药监局“提前介入、一企一策、全程指导、研审联动”的要求，通过调研明确我国指导原则体系建设的下一步重点工作，以期进一步发挥指导原则提高科学审评能力、促进产业高质量发展的作用。
真实世界研究应用
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  真实世界证据在药品上市后安全性评价的应用前景

  赵骏; 辛晓娜; 王骏

  中国食品药品监管. 2023, (10): 18-25. https://doi.org/10.3969/j.issn.1673-5390.2023.10.002

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  随着真实世界研究方法学的不断丰富和数据源的数量、质量等研究基础不断提升，真实世界证据在药品安全性评价上具备更加广阔的应用前景。基于新药快速上市对安全检测的挑战，在上市后安全性评价的优势驱动下，在上市后开展真实世界研究进行安全性评价的情形将日渐增多。本文简述了FDA、EMA、PMDA等监管机构和ICH在使用真实世界数据进行安全性评价方面的主要进展，并指出真实世界安全性评价未来主要研究方向至少包括研究框架及方法学的丰富完善、登记系统等数据源的丰富和回归患者为中心，在日常诊疗中重视真实世界研究三个重要方向。
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  真实世界数据和证据在我国临床决策中的应用现状

  廖茜雯; 姚晨; 张军; Larry Z Liu

  中国食品药品监管. 2023, (10): 24-35. https://doi.org/10.3969/j.issn.1673-5390.2023.10.003

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  传统上，循证医学理念下的临床决策通常以随机对照试验作为最佳临床证据。快速发展的真实世界数据和真实世界证据领域结合了真实临床环境的复杂性，为临床医生提供了补充性证据，并丰富了证据类别，以辅助临床医生做出更好的循证临床决策。本研究旨在梳理我国用于循证临床决策的真实世界数据和证据的范围和适用性，并总结潜在障碍和可行建议，以期进一步推进高质量真实世界数据和证据在循证临床决策中的可接受性。
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  新冠病毒疫苗真实世界研究现状及统计学考虑

  陈瑞; 吴莹; 陈平雁

  中国食品药品监管. 2023, (10): 32-45. https://doi.org/10.3969/j.issn.1673-5390.2023.10.004

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  真实世界研究是基于真实环境而非理想环境开展的科学研究。新型冠状病毒流行期间，由于受毒株的高变异性、公共卫生政策的动态性等因素的影响，随机对照临床试验难以准确及时地评估新冠病毒疫苗效果，真实世界研究受到广泛重视。本文通过对2020年以来新冠病毒疫苗真实世界研究的系统梳理，总结不同研究类型及其设计与统计分析，比较了各种研究的优势与劣势，概括了新冠病毒疫苗真实世界研究面临的挑战和可能的解决途径，以期为开展高质量疫苗真实世界研究提供参考。
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  基于H省药品不良反应真实世界数据对信号检测方法的比较研究

  夏旭东; 柳鹏程; 周明; 敬赟鑫; 莫鸿仪; 国林楠; 朱依曦

  中国食品药品监管. 2023, (10): 42-55. https://doi.org/10.3969/j.issn.1673-5390.2023.10.005

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  目的 ：比较3种信号检测方法对H省药品不良反应（adverse drug reaction,ADR）监测系统数据进行信号检测的灵敏度差异，以期探索适用于我国ADR数据库的方法。方法 ：对2016年1月至2020年12月H省ADR数据库20个季度的ADR数据按季度分组，并依次累加处理，分别使用报告比值比（reporting odds ratio,ROR）法、英国药品和保健产品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency,MHRA）综合标准法、贝叶斯置信传播神经网络（Bayesian confidence propagation neural network,BCPNN）法，对各个累加季度中西咪替丁注射制剂、阿米卡星注射剂等国家药监局于2021～2022年公示的10种修订说明书的药品进行信号检测，比较采用3种方法发现的20个累加季度后的ADR信号数量、各个信号最早被检测出来的时间，以及明确各个信号被最早检测出时所用的方法。结果 ：经数据处理后得到有效报告569 843份。采用ROR法检测出的信号数量最多，其检测出的信号总数量在药品说明书中平均占比29.79%；采用MHRA法与BCPNN法检测出的信号总数量在药品说明书中平均占比均为24.24%。采用这3种方法检测出的新信号数量平均占比分别为21.92%、21.85%、18.70%。采用3种方法检测产生时间差异的信号数量平均占比59.15%，没有产生时间差异的信号数量平均占比40.85%。ROR法是最早检测出信号的方法，MHRA法次之，BCPNN法最晚。结论 ：在上述3种方法中，采用ROR法检测出的总信号数量与新信号数量最多，检测出信号的时间最早，且灵敏度最高，因此ROR法可能更适用于H省现阶段ADR信号检测工作。
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  某院临床急需进口药品申请问题分析与建议——乐城先行区急需进口药品助力真实世界研究

  王芳; 刘云鹏; 许倍铭; 顾志冬

  中国食品药品监管. 2023, (10): 54-60. https://doi.org/10.3969/j.issn.1673-5390.2023.10.006

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  本论文通过分析临床急需进口药品当前在上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院申请及审批环节的现状，探讨临床急需进口药品资料在申请审批环节中存在的问题。研究发现，在临床急需进口药品的首次申请中，审批无驳回的申请耗费时间会大大缩短。通过分析临床急需进口药品申请资料，发现其中主要问题为基本资料信息缺失、不全，信息不一致等，建议加强业务培训，提高申请资料质量，加强沟通，提高审批效率，从而达到缩短药品审批环节的消耗时长，加快国际创新临床药品落地乐城先行区。
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  真实世界数据在药物警戒工作中的应用

  王蔷; 吉永卓成; 窦丽霞

  中国食品药品监管. 2023, (10): 60-68. https://doi.org/10.3969/j.issn.1673-5390.2023.10.007

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  随着医疗健康数据的快速增长，真实世界数据（real world data,RWD）分析为药物警戒工作带来了新的机遇，成为传统药品不良反应监测模式的有益补充。本文通过介绍几种主要的RWD类型，包括电子健康档案数据、医疗保险数据、注册登记数据、社交媒体数据和多源整合数据的定义和常见数据库举例，并对各种类型数据应用于相关药品安全性监测和评价的案例进行分析，总结了RWD在药物警戒中的应用范畴、优势和局限性，以期为我国利用RWD开展药物警戒活动相关研究的探索和实践提供参考。
真实世界数据研究
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  基于真实世界研究项目电子源数据存储库的审核查验路径和要点研究

  姚晨; 王斌; 朱赛楠; 郑姣; 赖俊恺; 朱欢; 丁月琴

  中国食品药品监管. 2023, (10): 68-80. https://doi.org/10.3969/j.issn.1673-5390.2023.10.008

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  临床研究在药物研发和医学领域中的作用越来越重要，其中数据质量与科学性是重要环节之一。为了提高数据准确性，我国监管机构积极推进临床研究监管改革，并强调源数据的可追溯性和准确性。电子源数据记录（ESR）技术在提高数据质量和降低成本方面具有重要作用。研究团队围绕源数据质量进行探索，提出建立基于临床研究项目的电子源数据存储库（ESDR）的研究流程以及对应的审核查验要点等解决方案。基于ESDR源数据管理系统的工作流程覆盖了从研究项目源数据采集、治理到研究数据库输出等各个环节，同时对临床研究的数据管理过程操作留痕，具有完备的稽查轨迹，有利于高效地进行审核查验工作。
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  支持真实世界研究的专病研究型数据库建设应用现状及后续发展需求

  李礼; 田雪晴; 葛泉希; 游茂

  中国食品药品监管. 2023, (10): 78-87. https://doi.org/10.3969/j.issn.1673-5390.2023.10.009

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  目的 ：专病研究型数据库是支持真实世界研究的高效方案。本研究通过了解专病研究型数据库建设应用现状，明确专病研究型数据库应用于真实世界研究的价值、存在问题、改进方向及后续发展需求。方法 ：通过问卷调查，以全国范围内不同类型、不同级别医疗机构为研究对象，了解专病研究型数据库建设和使用情况；通过半结构化访谈，以数据库建设和管理者、临床研究方法学专家、医学背景和药械企业研究者，以及真实世界证据审核者为研究对象，梳理利益相关者对专病研究型数据库价值、建设应用驱动因素、存在问题及解决策略的观点。结果与结论 ：我国专病研究型数据库建设率有待提高，但建设意愿和应用前景广阔；研究价值认同和感知、领导力、技术条件是专病研究型数据库建设和研究应用的驱动因素；数据库开放程度、研究利用率仍较低，其原因可能在于缺乏针对此类数据库的“报告”“沟通”机制或渠道，以及在一定程度上受到现有政策和技术因素的影响。因此，迫切需要政策性、方向性和举措式引导，提高此类数据库的可发现性，促进数据库管理者和使用者的充分有效沟通，提升数据库服务于真实世界证据生产的能力，增强真实世界证据审核和使用者对数据库衍生真实世界证据的信心。
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  利用医疗大数据开展真实世界临床研究的合规性要求

  葛永彬; 董剑平

  中国食品药品监管. 2023, (10): 86-94. https://doi.org/10.3969/j.issn.1673-5390.2023.10.010

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  医疗大数据构成临床研究尤其是真实世界临床研究中不可或缺的基线数据。使用医疗大数据进行真实世界临床研究时，需要解决一系列合规问题，如保护患者的隐私和数据安全，数据共享和知识产权、人类遗传资源合规等，这些合规问题对于真实世界临床研究的可靠性、可用性和可持续性都具有重要影响。建议医疗机构通过构建信息系统的质量管理体系，确保医疗大数据的收集、存储和处理符合规范、科学可靠，并持续提供高质量的医疗大数据；同时建议建立使用者和数据供应商“白名单”制度，激励合规的使用者和供应商，监督和管理不符合合规要求的使用者和供应商，以提高合规意识和遵守法规的自觉性。
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  药品真实世界研究场景下的数据合规要求及立法建议

  谢峰

  中国食品药品监管. 2023, (10): 94-107. https://doi.org/10.3969/j.issn.1673-5390.2023.10.011

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  与受试者人群受限、入组标准及诊疗环境严格的传统临床试验相比，真实世界研究是反映临床实际诊疗过程的一类研究，其具有较强的外部代表性，可弱化传统临床试验的限制，数据来源较广，可反映真实世界中临床疗效的特点。真实世界研究的数据来源包括患者、医疗机构、医保部门、药品监管部门、第三方数据库、企业数据库等。这些来源多样的数据形式对开展药品真实世界研究的数据合规提出了新的挑战。本文拟从真实世界研究的法律渊源、涉及数据类型、使用场景及可能涉及数据合规的相关问题进行论述，并就药品真实世界研究场景下的重大数据合规问题提出可能的解决路径与措施。
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  基于云架构的慢病患者随访穿戴设备数据采集平台的构建

  王登; 郑园园; 陈露露; 朱伟明; 李晓晖

  中国食品药品监管. 2023, (10): 106-115. https://doi.org/10.3969/j.issn.1673-5390.2023.10.012

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  真实世界数据收集是开展真实世界研究的关键环节，为提高真实世界研究的数据质量，推动真实世界数据研究及应用，构建信息化的数据采集手段尤为必要。本文按照“数字医疗”概念进行设计，融入真实世界研究方法，基于云架构搭建了慢病患者随访穿戴设备数据采集平台，实现慢病患者居家监测数据与电子数据采集系统实时对接，保障数据从产生、传输到存储全过程自动化。该电子平台已实现睡眠障碍患者睡眠监测仪与电子采集系统之间直接的数据交换，有效避免了人工录入所产生的错误，确保真实世界数据真实、准确、完整、可溯源、合规。基于云架构的真实世界数据电子采集平台推动了源数据电子化发展，为慢病真实世界研究提供了新的思路和方法。
临床研究方法学
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  特许药械真实世界研究中外部对照的研究设计要点和统计分析方法

  曹寒; 王锴; 姚晨

  中国食品药品监管. 2023, (10): 114-127. https://doi.org/10.3969/j.issn.1673-5390.2023.10.013

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  特许药械由于临床急需的特点而难以设立同期内部对照（IC），其在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区（以下简称乐城先行区）进行的真实世界研究（RWS）常以单臂研究为主，但单臂研究结果解释性有限且不能有效控制偏倚。国际人用药品注册技术协调会（ICH）、美国食品药品监督管理局（FDA）以及我国国家药品监督管理局（NMPA）发布的指导原则中，针对特殊场景均推荐使用外部对照（EC）。本文将以上述国内外指导原则为依据，按照研究设计和统计分析两个阶段，分别介绍针对乐城先行区特许药械RWS场景下EC的研究设计要点和统计分析方法，旨在为开展特许药械相关高质量临床研究、加快国内注册审批提供参考依据。
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  基于真实世界数据的随机对照试验模拟研究设计、评价与实例分析

  刘佐相; 龙子临; 赵厚宇; 詹思延; 宋海波; 孙凤

  中国食品药品监管. 2023, (10): 124-133. https://doi.org/10.3969/j.issn.1673-5390.2023.10.014

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  目前开展的真实世界研究（real world study,RWS）仍存在诸多局限性，而未能在卫生技术评估方面充分发挥应有的作用。因此，有必要改进传统RWS设计，以产生高质量的医学证据。策略之一是仿照随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）开展观察性研究（又称RCT仿真或模拟研究），既借鉴了RCT设计优势，增强了因果推断的强度，又保留了RWS的代表性，可以作为打通药品上市前与上市后证据链的桥梁，以期为医疗决策提供合理的证据支撑。仿照RCT开展观察性研究分为两步：第一步，基于临床问题构建一个目标试验，参照目标试验关键特征构建相应的RWS方案（包括纳排标准、治疗策略、分配程序、随访、结局定义、因果对比和统计分析策略），特别注意减小模拟差异和控制相关偏倚；第二步，使用真实世界数据（real world data,RWD）按照既定研究方案进行数据分析，得到相应结果。
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  医疗器械临床试验单组目标值法样本量计算不同方法的比较

  曾治宇; 李青; 张晓星; 彭琳; 曾理; 张豫伟; 韩磊

  中国食品药品监管. 2023, (10): 132-140. https://doi.org/10.3969/j.issn.1673-5390.2023.10.015

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  目的 ：对单组目标值法样本量计算的不同方法进行比较，为实际应用中选择合适的方法提供依据。方法 ：构建目标值π_0和预计值π1，以正态近似法（2种）、通用法、反正弦法、确切标准法及确切保守法共6种方法分别计算各自所需的样本量，编程计算相应的最低成功率，并进行计算机模拟获得检验效能。结果 ：6种方法在π_0及π_1不接近0或1时表现较为相似，但π0逐渐接近0时，正态近似法B和通用法得到的样本量相对较小，并逐渐损失了检验效能；π0逐渐接近1时，正态近似法B和通用法得到的样本量相对较大，检验效能也比预设值逐渐增高。从检验效能来看，反正弦法的结果与确切标准法接近而显得更为离散，而确切保守法几乎能保证预设的检验效能，但在π0>0.5时，确切保守法所需样本量逐渐多于确切标准法。不同方法对最低成功率的要求总体相似，但存在微小差别。结论 ：单个率比较的样本量计算方法的选择较为复杂，对检验效能要求比较高时，宜优选确切标准法和确切保守法，其次可考虑反正弦法，而通用法和正态近似法在率偏向两侧时，样本量会过大或过小，应根据实际应用情况具体权衡。
卫生经济学研究
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  放射学阴性中轴型脊柱关节炎患者治疗模式与疾病负担研究

  许晓洋; 王蕾; 贺小宁; 徐胜前; 王勇; 程永静; 吴晶

  中国食品药品监管. 2023, (10): 140-151. https://doi.org/10.3969/j.issn.1673-5390.2023.10.016

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  目的 ：探究我国放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）患者的治疗模式与疾病负担。方法 ：选取安徽、重庆、北京某3家三甲医院2022年6月1日～2022年11月30日期间收治的nr-axSpA成人患者为研究对象，采用问卷调查的方式收集患者基线特征、用药情况、医疗资源使用和费用、疾病活动度和健康相关生命质量信息，其中疾病活动度和健康相关生命质量分别通过Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）、第2版六维健康调查简表（SF-6Dv2）进行评估，SF-6Dv2获得的数值为健康效用值。结果 ：共纳入患者61例，平均年龄为（29.30±7.61）岁，男性患者27例（44.3%），女性患者34例（55.7%），平均延迟诊断（16.31±24.59）个月。分别有93.4%和68.9%的患者在首次治疗时使用非甾体抗炎药（NSAIDs）和生物制剂改善病情抗风湿药物（DMARDs）。总人群月人均门诊次数为（1.19±1.14）人次，44.3%患者因nr-axSpA误工或失业。确诊时长≥1年患者（n=40）年人均门诊次数为（7.80±3.94）人次，总费用达（36 550±56 198）元，其中直接医疗费用为（25 895±37 735）元（总药品费用占71.0%）。总人群平均BASDAI得分为（2.44±1.85）分，平均健康效用值为（0.696±0.174）。结论 ：现阶段我国治疗nr-axSpA所用药物以NSAIDs、生物制剂DMARDs为主，其中生物制剂DMARDs为超适应症使用。患者经济负担重，健康相关生命质量差，提示我国nr-axSpA患者的诊疗情况仍有待进一步改善。