当前我国细胞和基因治疗产 业体量巨大，行业发展迅猛。与 此同时，研究同质性高，开展研 究的机构水平参差不齐 ；初步统 计，已知开展的逾 2000 项临床 研究在国家官方平台注册或备案 率不足 3%。 对此，我国相关监管部门先 后发布数项文件规范行业发展。 2019 年 3 月国家卫健委发布《体 细胞治疗临床研究和转化应用管 理办法（试行）（征求意见稿）》， 2017 年 12 月原国家食品药品监 督管理总局发布《细胞治疗产品 研究与评价技术指导原则（试行）》 等文件。由于相关产业的快速发 展和患者治疗需求的日益清晰， 政策法规的可操作性和有效衔接 也被寄予了更多期待。 为了推动行业快速健康发展， 来自全球监管部门、临床研究机 构、企业等 40 余位业内专家在清 华大学药品监管科学研究院、国 家药品监督管理局药品监管科学 计划“细胞与基因治疗产品技术 评价与监管体系研究”课题组组 织下，围绕细胞与基因治疗制品 的可及性和安全性展开充分讨论， 积极为患者更好获得细胞与基因 治疗制品出谋划策。 医疗机构开展相关研究 的考虑 在当前监管路径和管理模式 下，加强伦理审查、限定医疗机 构资质，是确保患者安全的必要 方式。 由研究者发起的细胞与基因中国食品药品监管 China Food & Drug Administration Magazine 77 治疗制品的临床研究，其伦理审 查重点考虑风险获益的平衡，只 有充分了解细胞治疗产品的获益 是什么、风险是什么，才可能评 估临床研究能否开展。 伦理委员会审查细胞与基因 治疗制品的临床研究遵循与其他 研究性药物同样的伦理原则，但 由于该类产品风险较高，医院首 先会考虑疾病的严重性以及该治 疗方式的必要性 ；同时要求研究 者提供产品前期研究结果。此外， 还需要提供必要信息说明如何保 证产品质量、已知与未知的风险 都可能有哪些，在做好充分知情 同意后才能开展相关研究。 与会专家表示，当前比较大 的难点在于如何控制细胞治疗制 品的质量。这类产品较为特殊， 由于其是活细胞，不仅要评价微 生物学方面的安全性，还需要建 立生物学方面的质量评价体系， 生产过程需要有全过程质量控制 的考量。 由此，有专家指出，医生可 以判断对患者的治疗风险，这属 于医疗技术 ；如果改变了细胞的 同源性和其他属性，就需要有资 质的专业人士评价其质量控制体 系，必须满足对药品安全、有效、 质量可控的要求。在这一点上， 相关部门要尽快就细胞与基因治 疗的属性达成统一意见，并使各 利益相关方认可。 由于制备过程复杂，很多医 院无法达到 GMP 要求，细胞从 在医院的获取，到生产企业的修 饰、制备，如何控制全过程的质量， 目前还缺少具有可操作性的评价 标准。 在现有文件中，开展细胞治 疗项目的门槛被确定为三级甲等 医疗机构。专家解读称，此举旨 在通过体量与规范性确保新技术 的风险控制，先在相对正规、相 对完善的医疗机构中启动，成熟 后逐渐推广，可以有效控制风险。 相对而言，三甲医院内部质量管 理体系较为成熟，开展临床研究 较为规范，研究者的研究思维和 研究能力较强，医疗经验更丰富。 同时，三甲医院各科建制相对 齐全，在防控风险方面具有相 对优势。 但也有专科医疗机构负责人 探讨，三甲医院是否是控制风险 的必要条件。以血液病专科医院 为例，当前国际上血液肿瘤患者 应用细胞治疗技术已取得可喜进 展，即使国内专科医疗机构获得 了 GCP 认证，也无法开展相关 研究，更遑论正式应用该项技术。 对国内患者而言，这会是一个遗 憾。此外，只要确保临床研究过 程中的风险能够得到控制，则不 应限定医院是否是三甲医院，属 性是公立还是民营，这些限定与 国家鼓励发展民营医疗机构的思 路矛盾。 同时，有学者指出，医疗机 构开展细胞与基因治疗制品的临 床研究，其前提在于能否建立有 效的质量风险控制体系。而这套 体系的评价方式，不应只依靠事 前对临床试验机构资质的认证， 而是应该依靠动态的事后监管。 这符合监管理念发展的大趋势， 也体现了相关部门对患者积极负 责的态度。 技术评价方法建立的建议 与小分子化药不同，细胞与 基因疗法需要建立新的监管理念 和新的质量评价体系。以安全性 评价为例，安全性包括微生物学 安全性和生物学安全性，前者可 以通过实践 GMP 将风险降到最 低，但生物学的安全性评价，也 包括对有效性的评价和风险控制， 需要监管部门与研究机构充分 配合，比如异常免疫反应，医 院要确保自身有备案应对措施。 相关监管部门在不同环节发挥 不同作用。 以 FDA 的监管经验为例。由 于受到政治经济的压力，美国启 动研究细胞和基因治疗产品相关 监管政策，与国内一样，最初也 遇到了很多问题，特别是质量体 系建立的问题。目前，FDA 在建 立细胞与基因治疗评价方法时，监管智库报告 Regulatory Think-tank Talk 78 将操作标准化和工艺质量体系紧 密相连。由于生物安全性等问题 是非常复杂的，需要关注每个环 节对产品质量的影响，只有做好 这些才算构建了质量体系。光强 调产品放行和质量标准检测，其 实是最低要求。对 GMP 也不是 一次性的认证，而是动态持续的 要求。企业需要做好质量体系建 设的工作，在这方面，国内与国 外发达国家的差距还是很大的。 同 时，FDA 非 常 鼓 励 IND （研究性新药临床研究）申请， 并将其分为三种类型。根据细胞 的种类、生物工程的要求等不同 风险等级、医院监测病程变化与 控制风险的能力以及病人的临床 需求，FDA 会根据实际情况给出 研究者相应建议，而不是忽略应 用场景、不能程式化地建立评判 标准。最初 CAR-T 等细胞治疗 制品也是通过研究者发起的 IND 开发出来的。因此，有专家建议， 放宽研究的种类和对象，严守 上市准入的条件，但研究和产 品的评价方式应采取统一、明 确的标准。 科学是透明的，监管部门要 提高审评能力，需要和各利益相 关方充分讨论新技术的发展和评 价方法。尽管因为种种原因，细 胞与基因治疗制品的审评一度被 收紧，但研究机构和企业并没有 停止构建和完善一整套技术质量 评价体系。随着监管部门和产业 对技术发展的认识不断加深，早 先制定的政策可能会面临一些现 实问题，但美国药监部门基于科 学做出了强势的调整。从这一过 程也可看出，监管科学可以通过 建立评价质量管理体系的工具和 方法，解决制约产业发展的瓶颈 问题，帮助监管部门更好做出科 学决策，从而有效促进企业和产 业高质量发展。 对于细胞产品的生产制备 方，需要有能力把控第三方检验 机构，主动确保产品质量，而不 是把质量评价的工作甩给第三方 （如让中检院扮演企业质控部门的 角色）。对于第三方检验机构，其 重要作用值得肯定，但资质只是 表面，最主要的是能力，而能力 水平取决于其对产品质量的理解， 以及在理解基础上构建的技术评 价规范和一整套管理体系。监管 部门制定各项标准和指南原则也 应从对质量的深刻理解出发，在 这方面还需要各相关方做深入的 思考和持续的探讨。 当前行业面临的可操作 性问题 为了确保患者能够及时参与 细胞与基因治疗相关研究，卫健 委日前出台了《体细胞治疗临床 研究和转化应用管理办法（试行） （征求意见稿）》。对此，业界专家 认为此举可以有效减少产品进入 市场的时间，但其关于收费的规 定也使技术开发面临困境。 有业界专家认为，问题主要 存在以下三方面 ：一是质量控制 有两套标准，实施上的混乱可能 导致潜在的临床风险。第二，不 同医疗机构审查的尺度不一致， 对产业发展是否公平，医疗机构 对本医疗机构的研究者项目监督 管理，对患者保护是否公正，这 些问题都有待探讨。第三，临床 研究和转化应用应该分开，临床 研究是为了满足没有治疗手段的 临床需求，除了考虑患者的需求 以外，还要考虑细胞和基因治疗产 品的潜在风险，建议在医疗机构备 案的技术，停留在临床研究阶段。 此外，在医疗机构开展的科 研性临床研究获得的数据如何与 药品注册申请相衔接，目前也没 有确切的方式。从科学上讲，如 果临床数据真实性和合规性能够 得到保证，数据是有价值的，但 需要充分考虑以往研究阶段的生 产制备工艺的可比性研究是否充 分，是否能证明与注册申报的工 艺可以衔接。 有专家给出 FDA 经验，即 一些由研究者发起的研究不需要 FDA 的审批，这在一定程度上也 加速了创新产品的上市。同时， FDA 还采用一系列优先审评的措中国食品药品监管 China Food & Drug Administration Magazine 79 施，鼓励解决临床未被满足需求 品种加速上市。种种举措得益于 FDA 对于对责任主体的清晰界定。 对产业而言，目前国内的法 规体系、技术要求仍有待明确， 如人类遗传资源管理办法，同时 市面上缺少成熟的第三方检测机 构，此外一些配套产品的质量也 无法保证。产业界期待监管政策 能够具有延续性，监管框架能够 尽快成熟，构建法律法规到指南 的系统体系，增强实施过程的可 操作性。同时，在专家委员会构 建方面，建议增加质量管理方面 及与工业、产业相关方，只有多 方协作，才能在科学的顶层设计 下，推出操作性较强的实施方案。 患者的角度 对患者而言，目前我国各方 面发展成熟度并不是非常乐观， 细胞治疗、基因治疗是特殊领域， 科学上非常前沿，但还是有高度 不可控的风险。在生命的终末期， 患者不关心是药品还是技术，只 期待能有一线生机，而他们最担 心的是两边都管，都管不清楚， 或者两边管理力度不一致，导致 执行层面的困难。一些专家建议， 不论采用哪种方式，应先把界限 定清楚，监管部门不能模棱两可， 要有明确、可执行的规则，从法 律层面保障行业发展。 在保护患者方面，由于国内 临床研究机构对新技术认知和操 作层面差异非常大，在这种情况 下，确保监管标准的统一、监管 要求的严格对患者和受试者保护 及产业发展意义重大 ；还需要尽 快将患者和受试者隐私保护、患 者知情同意等权利从法律层面得 以明确，由于病人和家属通常难 以获得全部信息，即使获得全部 信息，也可能会放大疗效，自动 忽视风险，这需要研究人员和政 策制定者给予更多关注，在专业 课题层面开展更多深入研究，要 确保患者能够在充分知情同意的 情况下参与临床研究或接受安全 有效的治疗，需要监管部门从严 规范行业发展，不能被市场或舆 论左右 ；与此同时，建议考虑设 置具有弹性的特殊制度，从而确 保个体患者享有接受治疗的权利。